Massachusetts General Hospital ve Massachusetts Eye and Ear’daki Sağlık Tıp Okulu araştırmacıları tarafından yönetilen uluslararası bir ekip tarafından Alzheimer hastalığına karşı koruma sağlayan yeni bir genetik varyant belirlendi.
Nature Medicine’de 11 Mayıs’ta yayınlanan çalışmaları, erken başlangıçlı Alzheimer hastalığına genetik yatkınlığı olan bir hastanın durumunu ayrıntılarıyla anlatıyor. Erken başlangıç için yüksek riske rağmen, hasta 60’lı yaşlarının sonlarına kadar bilişsel olarak sağlam kaldı.
Yeni tanımlanan varyant, aynı aileden 2019’da vakası bildirilen başka bir bireyin genetik varyantından farklı bir gende ortaya çıkıyor. Ancak yeni varyant, ortak bir hastalık yoluna işaret ediyor.
Ekibin bulgularından elde edilen içgörüler, beynin gelecekte optimal bir tedavi hedefi sağlayabilecek bir bölgesini de kesin olarak belirliyor.
Mass Eye and Ear’da oftalmoloji profesörü olan eş-kıdemli yazar Joseph Arboleda-Velasquez, “Tanımladığımız genetik varyant, Alzheimer hastalığı semptomlarına karşı aşırı dayanıklılık ve koruma sağlayabilen bir yola işaret ediyor” dedi.
“Bunlar, hastalar olmadan elde edemeyeceğimiz içgörü türleri. Koruma söz konusu olduğunda bize neyin önemli olduğunu gösteriyorlar ve alanın Alzheimer hastalığı ve ilerlemesi hakkındaki birçok varsayımına meydan okuyorlar” dedi.
‘Paisa’ mutasyonu
Araştırmacıların dikkatini çeken vaka, “Paisa” mutasyonu (Presenilin-1 E280A) adı verilen genetik bir varyanta sahip, dünyanın bilinen en büyük soyundan bir aile üyesiyle ilgiliydi.
Bu varyantın taşıyıcıları genellikle ortalama 44 yaşında hafif bilişsel bozukluk, 49 yaşında demans geliştirir ve 60’larında demansın komplikasyonlarından ölürler.
Kolombiya, Medellín’deki Antioquia Nörobilim Grubu’nun direktörü ve araştırmanın ortak yazarlarından biri olan Francisco Lopera, bu aileyi tanımlayan ve son 30 yıldır onları takip eden nörolog.
Aynı araştırma ekibi daha önce aynı aileden 70’li yaşlarına kadar bilişsel olarak bozulmamış ve vakası 2019’da bildirilen bir kadın üzerinde çalışmıştı.
Yeni makalede, araştırmacılar, 67 yaşına kadar bilişsel olarak bozulmamış bir erkek Paisa mutasyonu taşıyıcısı vakası tanımladılar. 72 yaşında hafif bunamaya ilerledi ve 74 yaşında öldü – Paisa mutasyonuna sahip çoğu insanın tipik olarak ölmesinden on yıllar sonra.
“En heyecan verici şey, doğanın bize hem Alzheimer’ın nedenini hem de tedavisini ortaya çıkarmış olması.”
— Francisco Lopera, Medellín, Kolombiya’daki Antioquia Nörobilim Grubu’nun yöneticisi
Klinik nöropsikolog ve nörogörüntüleme araştırmacısı, eş-kıdemli yazar Yakeel Quiroz, “Bunun gibi olağanüstü vakalar, Alzheimer hastalığı olan bireylerin ve geniş ailelerin hastalığı anlamamıza nasıl yardımcı olabileceğini ve keşif için yeni yollar açabileceğini gösteriyor” dedi. psikoloji ve Massachusetts General Hospital Psikiyatri ve Nöroloji Bölümlerinde Ailesel Demans Nörogörüntüleme Laboratuvarı direktörü.
Quiroz, “Bu ikinci vakadan edindiğimiz içgörüler, hastalığın ilerlemesini geciktirmek ve durdurmak için beyinde nereye bakmamız gerektiği konusunda bize rehberlik edebilir ve aslında Alzheimer demansına yol açabilecek bir dizi adım hakkında yeni hipotezler oluşturmamıza yardımcı olabilir.” söz konusu.
Lopera, “Bu iki korunan vakanın incelenmesiyle yaptığımız şey, Tabiat Ana’yı okumaktır” dedi.
“En heyecan verici şey, doğanın bize hem Alzheimer’ın nedenini hem de tedavisini ortaya çıkarmış olması. Tabiat Ana bu iki denek üzerinde istisnai bir deney yaptı: hem onlara Alzheimer’a neden olan bir gen hem de onları yirmi yılı aşkın bir süre boyunca hastalığın semptomlarından koruyan başka bir gen bahşetti” dedi.
Bu nedenle çözüm, hastalığa yakalanma riski taşıyan deneklerde bu genetik varyantların korunma mekanizmasını taklit eden tedaviler geliştirerek doğayı taklit etmektir” diye ekledi.
Lopera, “Çaresiz hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için büyük bir kapı açıldı” dedi.
Ekibin çabaları arasında Kolombiya’daki Antioquia Üniversitesi’ndeki araştırmacılar tarafından yapılan klinik değerlendirmeler, Mass Eye and Ear ve Los Angeles Çocuk Hastanesi’nde gerçekleştirilen genetik ve moleküler çalışmalar, Mass General’de yürütülen nörogörüntüleme ve biyobelirteç çalışmaları ve araştırmacılar tarafından yürütülen nöropatolojik çalışmalar yer aldı. Almanya’da Üniversite Tıp Merkezi Hamburg-Eppendorf.
Biyobelirteç çalışması
Erkek hasta, gelişmiş nörogörüntüleme, biyobelirteç ve genetik incelemeler için bilinen Paisa mutasyonuna sahip 6.000 kişilik geniş bir aile grubunun üyelerini Boston’a getiren Mass General Colombia-Boston biyobelirteç çalışmasına (COLBOS) kaydoldu.
Aynı çalışma, daha önce bir kadın hastanın, Alzheimer hastalığında büyük ölçüde yer alan bir protein olan APOE3’ü etkileyen nadir bir Christchurch genetik varyantının iki kopyasını taşıdığı bir vakayı tespit etmişti. Ancak araştırmacılar, erkek hastada APOE Christchurch genetik varyantının varlığını reddetti.
Ekip, onu Alzheimer hastalığından koruyabilecek diğer varyantları belirlemek için Xiaowu Gai ve Los Angeles Çocuk Hastanesi’nden meslektaşları ile işbirliği içinde Mass Eye and Ear’da genetik ve moleküler analizler gerçekleştirdi.
En umut verici aday, Reelin geninde daha önce hiç bildirilmemiş, yeni ve nadir bir varyanttı. Ekip buna Reelin-COLBOS adını verdi.
Ekip, Hamburg-Eppendorf Üniversitesi Tıp Merkezi’ndeki Nöropatoloji Enstitüsü’nün baş araştırmacısı olan eş-kıdemli yazar Diego Sepulveda-Falla liderliğindeki çalışmalarda, fare modellerinde ve nöropatolojik çalışmalarda Reelin-COLBOS varyantının koruyucu rolünü daha da doğruladı.
Sepulveda-Falla, “Korunan vakaların her biri, APOE Christchurch ve Reelin-COLBOS vakası, ölüm sonrası analizlerde biri küresel, diğeri oldukça yerel olmak üzere farklı bir koruyucu model gösteriyor” dedi.
“Bu olağanüstü vakalar bize Alzheimer’den korunmanın farklı şekiller alabileceğini ve belki de bir tedavinin sadece entorinal korteks gibi önemli beyin yapılarını hedefleyerek başarılı olabileceğini öğretiyor” dedi.
“Bizi nörodejenerasyon ve bilişsel gerileme hakkındaki önceki kavramlarımızı gözden geçirmeye zorluyorlar. Sepulveda-Falla, “Bunlar bizim için ve umarım Alzheimer araştırma alanı için de heyecan verici zamanlar.”
Araştırmacılar, Reelin’i daha ünlü APOE proteininin “kuzeni” olarak tanımladılar. Hem Reelin hem de APOE, benzer hücresel reseptörlere bağlanmak için rekabet eder ve esasen aynı koltuğu işgal etmek için itişip kakışır.
Reelin reseptör koltuğuna oturduğunda, Alzheimer hastalığı olan beyinlerde patolojik düğümler oluşturduğu bilinen bir protein olan tau’nun aktivasyonunu azaltır. APOE reseptöre bağlandığında, zıt etkiye sahiptir.
Reelin, beyin hücresi gelişimi ve işlevinin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynayan bir proteindir. Aslında, önceki raporlar Reelin’deki mutasyonları otizm, şizofreni, epilepsi ve bipolar bozukluk gibi hastalıklarla ilişkilendirmiştir.
Bununla birlikte, hastalığa bağlı mutasyonlar proteinin işlevini azaltırken, Reelin-COLBOS durumunda koruyucu varyant, proteinin işlevini artırır.
Arboleda-Velasquez, “Varyant için en iyi adaylarımızdan birinin Reelin’de oturduğunu gördüğümüzde, biraz şok oldu” dedi.
Anlamak için bir anahtar
“İlk vakanın bize APOE’yi etkileyen bir varyantı göstermesi ve ikinci vakanın Reelin’i etkilemesi, diğer etkilerin yanı sıra tau’nun fosforilasyonunu kontrol eden bu sinyal yolunun bu hastaların neden korunduğunu anlamanın anahtarı olabileceğini söylüyor” dedi. .
“Bu, terapilere rehberlik etmek için çok önemlidir, çünkü bize daha fazla Reelin’in potansiyel olarak yararlı etkilere sahip olabileceğini açıkça söylüyor.”
En son hasta 73 yaşında Massachusetts General Hospital’da nörogörüntüleme muayenelerine tabi tutuldu. Bu taramalar, hastanın amiloid-beta plak yükünün yüksek olduğunu ve beyninin bazı bölgelerinde tau yumakları olduğunu, ancak entorinal korteks adı verilen başka bir beyin bölgesinde tau yumakları olduğunu ortaya çıkardı. özellikle çok minimal tau patolojisi.
Nature Medicine’de 11 Mayıs’ta yayınlanan çalışmaları, erken başlangıçlı Alzheimer hastalığına genetik yatkınlığı olan bir hastanın durumunu ayrıntılarıyla anlatıyor. Erken başlangıç için yüksek riske rağmen, hasta 60’lı yaşlarının sonlarına kadar bilişsel olarak sağlam kaldı.
Yeni tanımlanan varyant, aynı aileden 2019’da vakası bildirilen başka bir bireyin genetik varyantından farklı bir gende ortaya çıkıyor. Ancak yeni varyant, ortak bir hastalık yoluna işaret ediyor.
Ekibin bulgularından elde edilen içgörüler, beynin gelecekte optimal bir tedavi hedefi sağlayabilecek bir bölgesini de kesin olarak belirliyor.
Mass Eye and Ear’da oftalmoloji profesörü olan eş-kıdemli yazar Joseph Arboleda-Velasquez, “Tanımladığımız genetik varyant, Alzheimer hastalığı semptomlarına karşı aşırı dayanıklılık ve koruma sağlayabilen bir yola işaret ediyor” dedi.
“Bunlar, hastalar olmadan elde edemeyeceğimiz içgörü türleri. Koruma söz konusu olduğunda bize neyin önemli olduğunu gösteriyorlar ve alanın Alzheimer hastalığı ve ilerlemesi hakkındaki birçok varsayımına meydan okuyorlar” dedi.
‘Paisa’ mutasyonu
Araştırmacıların dikkatini çeken vaka, “Paisa” mutasyonu (Presenilin-1 E280A) adı verilen genetik bir varyanta sahip, dünyanın bilinen en büyük soyundan bir aile üyesiyle ilgiliydi.
Bu varyantın taşıyıcıları genellikle ortalama 44 yaşında hafif bilişsel bozukluk, 49 yaşında demans geliştirir ve 60’larında demansın komplikasyonlarından ölürler.
Kolombiya, Medellín’deki Antioquia Nörobilim Grubu’nun direktörü ve araştırmanın ortak yazarlarından biri olan Francisco Lopera, bu aileyi tanımlayan ve son 30 yıldır onları takip eden nörolog.
Aynı araştırma ekibi daha önce aynı aileden 70’li yaşlarına kadar bilişsel olarak bozulmamış ve vakası 2019’da bildirilen bir kadın üzerinde çalışmıştı.
Yeni makalede, araştırmacılar, 67 yaşına kadar bilişsel olarak bozulmamış bir erkek Paisa mutasyonu taşıyıcısı vakası tanımladılar. 72 yaşında hafif bunamaya ilerledi ve 74 yaşında öldü – Paisa mutasyonuna sahip çoğu insanın tipik olarak ölmesinden on yıllar sonra.
“En heyecan verici şey, doğanın bize hem Alzheimer’ın nedenini hem de tedavisini ortaya çıkarmış olması.”
— Francisco Lopera, Medellín, Kolombiya’daki Antioquia Nörobilim Grubu’nun yöneticisi
Klinik nöropsikolog ve nörogörüntüleme araştırmacısı, eş-kıdemli yazar Yakeel Quiroz, “Bunun gibi olağanüstü vakalar, Alzheimer hastalığı olan bireylerin ve geniş ailelerin hastalığı anlamamıza nasıl yardımcı olabileceğini ve keşif için yeni yollar açabileceğini gösteriyor” dedi. psikoloji ve Massachusetts General Hospital Psikiyatri ve Nöroloji Bölümlerinde Ailesel Demans Nörogörüntüleme Laboratuvarı direktörü.
Quiroz, “Bu ikinci vakadan edindiğimiz içgörüler, hastalığın ilerlemesini geciktirmek ve durdurmak için beyinde nereye bakmamız gerektiği konusunda bize rehberlik edebilir ve aslında Alzheimer demansına yol açabilecek bir dizi adım hakkında yeni hipotezler oluşturmamıza yardımcı olabilir.” söz konusu.
Lopera, “Bu iki korunan vakanın incelenmesiyle yaptığımız şey, Tabiat Ana’yı okumaktır” dedi.
“En heyecan verici şey, doğanın bize hem Alzheimer’ın nedenini hem de tedavisini ortaya çıkarmış olması. Tabiat Ana bu iki denek üzerinde istisnai bir deney yaptı: hem onlara Alzheimer’a neden olan bir gen hem de onları yirmi yılı aşkın bir süre boyunca hastalığın semptomlarından koruyan başka bir gen bahşetti” dedi.
Bu nedenle çözüm, hastalığa yakalanma riski taşıyan deneklerde bu genetik varyantların korunma mekanizmasını taklit eden tedaviler geliştirerek doğayı taklit etmektir” diye ekledi.
Lopera, “Çaresiz hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için büyük bir kapı açıldı” dedi.
Ekibin çabaları arasında Kolombiya’daki Antioquia Üniversitesi’ndeki araştırmacılar tarafından yapılan klinik değerlendirmeler, Mass Eye and Ear ve Los Angeles Çocuk Hastanesi’nde gerçekleştirilen genetik ve moleküler çalışmalar, Mass General’de yürütülen nörogörüntüleme ve biyobelirteç çalışmaları ve araştırmacılar tarafından yürütülen nöropatolojik çalışmalar yer aldı. Almanya’da Üniversite Tıp Merkezi Hamburg-Eppendorf.
Biyobelirteç çalışması
Erkek hasta, gelişmiş nörogörüntüleme, biyobelirteç ve genetik incelemeler için bilinen Paisa mutasyonuna sahip 6.000 kişilik geniş bir aile grubunun üyelerini Boston’a getiren Mass General Colombia-Boston biyobelirteç çalışmasına (COLBOS) kaydoldu.
Aynı çalışma, daha önce bir kadın hastanın, Alzheimer hastalığında büyük ölçüde yer alan bir protein olan APOE3’ü etkileyen nadir bir Christchurch genetik varyantının iki kopyasını taşıdığı bir vakayı tespit etmişti. Ancak araştırmacılar, erkek hastada APOE Christchurch genetik varyantının varlığını reddetti.
Ekip, onu Alzheimer hastalığından koruyabilecek diğer varyantları belirlemek için Xiaowu Gai ve Los Angeles Çocuk Hastanesi’nden meslektaşları ile işbirliği içinde Mass Eye and Ear’da genetik ve moleküler analizler gerçekleştirdi.
En umut verici aday, Reelin geninde daha önce hiç bildirilmemiş, yeni ve nadir bir varyanttı. Ekip buna Reelin-COLBOS adını verdi.
Ekip, Hamburg-Eppendorf Üniversitesi Tıp Merkezi’ndeki Nöropatoloji Enstitüsü’nün baş araştırmacısı olan eş-kıdemli yazar Diego Sepulveda-Falla liderliğindeki çalışmalarda, fare modellerinde ve nöropatolojik çalışmalarda Reelin-COLBOS varyantının koruyucu rolünü daha da doğruladı.
Sepulveda-Falla, “Korunan vakaların her biri, APOE Christchurch ve Reelin-COLBOS vakası, ölüm sonrası analizlerde biri küresel, diğeri oldukça yerel olmak üzere farklı bir koruyucu model gösteriyor” dedi.
“Bu olağanüstü vakalar bize Alzheimer’den korunmanın farklı şekiller alabileceğini ve belki de bir tedavinin sadece entorinal korteks gibi önemli beyin yapılarını hedefleyerek başarılı olabileceğini öğretiyor” dedi.
“Bizi nörodejenerasyon ve bilişsel gerileme hakkındaki önceki kavramlarımızı gözden geçirmeye zorluyorlar. Sepulveda-Falla, “Bunlar bizim için ve umarım Alzheimer araştırma alanı için de heyecan verici zamanlar.”
Araştırmacılar, Reelin’i daha ünlü APOE proteininin “kuzeni” olarak tanımladılar. Hem Reelin hem de APOE, benzer hücresel reseptörlere bağlanmak için rekabet eder ve esasen aynı koltuğu işgal etmek için itişip kakışır.
Reelin reseptör koltuğuna oturduğunda, Alzheimer hastalığı olan beyinlerde patolojik düğümler oluşturduğu bilinen bir protein olan tau’nun aktivasyonunu azaltır. APOE reseptöre bağlandığında, zıt etkiye sahiptir.
Reelin, beyin hücresi gelişimi ve işlevinin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynayan bir proteindir. Aslında, önceki raporlar Reelin’deki mutasyonları otizm, şizofreni, epilepsi ve bipolar bozukluk gibi hastalıklarla ilişkilendirmiştir.
Bununla birlikte, hastalığa bağlı mutasyonlar proteinin işlevini azaltırken, Reelin-COLBOS durumunda koruyucu varyant, proteinin işlevini artırır.
Arboleda-Velasquez, “Varyant için en iyi adaylarımızdan birinin Reelin’de oturduğunu gördüğümüzde, biraz şok oldu” dedi.
Anlamak için bir anahtar
“İlk vakanın bize APOE’yi etkileyen bir varyantı göstermesi ve ikinci vakanın Reelin’i etkilemesi, diğer etkilerin yanı sıra tau’nun fosforilasyonunu kontrol eden bu sinyal yolunun bu hastaların neden korunduğunu anlamanın anahtarı olabileceğini söylüyor” dedi. .
“Bu, terapilere rehberlik etmek için çok önemlidir, çünkü bize daha fazla Reelin’in potansiyel olarak yararlı etkilere sahip olabileceğini açıkça söylüyor.”
En son hasta 73 yaşında Massachusetts General Hospital’da nörogörüntüleme muayenelerine tabi tutuldu. Bu taramalar, hastanın amiloid-beta plak yükünün yüksek olduğunu ve beyninin bazı bölgelerinde tau yumakları olduğunu, ancak entorinal korteks adı verilen başka bir beyin bölgesinde tau yumakları olduğunu ortaya çıkardı. özellikle çok minimal tau patolojisi.